Metformina a niedobór witaminy B12

Czym jest i do czego służy metformina?

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym. Należy do grupy biguanidów, których działanie znane jest już od lat dwudziestych XX wieku. Spośród całej tej grupy jedynie metformina zachowała zastosowanie lecznicze.

Stosowanie doustnych leków obniżających poziom cukru zalecane jest gdy:

1. wykluczono cukrzycę typu 1,
2. leczenie dietetyczne i redukcja masy ciała nie przynoszą oczekiwanych rezultatów,
3. nie ma wskazań do stosowania insuliny zamiast doustnych leków przeciwcukrzycowych.

W przypadku nie tylko metforminy, ale wszystkich doustnych leków obniżających poziom cukru trzeba pamiętać, że stosuje się je, dopiero gdy zmiana stylu życia tj. zmiana nawyków żywieniowych oraz wprowadzenie regularnego wysiłku fizycznego nie przynosi efektów.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca rozpoczęcie leczenia metforminą, dopiero gdy mimo stosowania diety i wysiłku fizycznego nie osiągnięto wyrównania poziomu cukru przez 4 tygodnie. Metformina staje się lekiem pierwszego wyboru dla powyżej opisanych pacjentów zwłaszcza z otyłością (szczególnie w przypadku otyłości brzusznej) lub z nadwagą oraz osób z zaburzeniami profilu lipidowego.

Metformina – działanie

Do tej pory ustalono, że metformina działa na kilku płaszczyznach wywołując efekt przeciwcukrzycowy, mianowicie:

• hamuje wchłanianie glukozy w środkowej części jelita cienkiego,
• zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie, co wynika z hamowania wątrobowego procesu glukoneogenezy. Dokładny mechanizm tego procesu nie został jeszcze poznany, ale przypuszcza się, że miejscem jej działania są mitochondria hepatocytów, w których metformina hamuje aktywność kompleksu I łańcucha oddechowego,
• zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny – o tym dokładnie w następnym akapicie,
• zwiększa syntezę oraz wpływa na aktywność transporterów glukozy – GLUT 1 i GLUT 4 w komórkach mięśni szkieletowych. Niedostateczna ilość tych transporterów powoduje zmniejszony wychwyt glukozy zależny od insuliny, który prowadzi do zahamowania transportu glukozy,
• obniża stężenie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) – zwłaszcza u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 zaobserwowano podwyższone stężenie WKT. Liczne badania donoszą również, że wzrost stężenia WKT jest czynnikiem przyspieszającym rozwój choroby. Prawdopodobnie dzieje się tak z powodu hamowania pobudzanego insuliną wychwytu glukozy w mięśniach i upośledzenie wydzielania insuliny przez komórki β-trzustki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 metformina zmniejsza utlenianie WKT według różnych źródeł średnio o 25%,
• nasila glikolizę beztlenową i wytwarzanie mleczanów poprzez zmniejszanie wewnątrzkomórkowej produkcji ATP a tym samym zwiększa zużycie glukozy,
• inne badania donoszą, że aktywacja AMPK przez metforminę hamuje ekspresję genów kodujących enzymy lipogenezy, czyli mówiąc wprost procesu syntezy tkanki tłuszczowej.

Metformina a witamina B12

Mimo że jest to lek o bardzo dobrych efektach terapeutycznych, wielu pacjentów zwłaszcza w początkowym etapie leczenia skarży się na pojawiające się działania niepożądane. Pocieszające wydaje się, że wraz z czasem trwania leczenia efekty te słabną, aż w końcu całkowicie zanikają. Szacuje się, że tylko u ok. 5% pacjentów rozpoczynających kurację metforminą, działania niepożądane są na tyle uciążliwe, że wymagają przerwania kuracji.

Jednym z najczęściej przytaczanych działań niepożądanych jest wpływ leczenia metforminą na niedobór witaminy B12.

Uważa się że u 5,8% do 33% osób stosujących metforminę występuje obniżony poziom witaminy B12. Prawdopodobnie dzieje się tak z powodu:

• pobudzenia przerostu flory bakteryjnej jelita cienkiego, prowadzącego do zaburzenia trawienia i wchłaniania,
• hamowania lub całkowitego blokowania absorpcji witaminy B12 poprzez zmniejszenie ilości IF (intrinsic factor, czyli czynnika, który w żołądku tworzy kompleks z wit. B12 odporny na trawienie i umożliwia jej wchłanianie w jelitach),
• hamowania wchłaniania kompleksu witaminy B12 z czynnikiem IF w jelicie.

W konsekwencji tego mogą wystąpić niedobory witaminy B12 objawiające się:

• zaburzenia w układzie krwionośnym (związane głównie z niedostateczną produkcją krwinek czerwonych): niedokrwistość złośliwa, niedokrwistość megaloblastyczna,
• objawy towarzyszące rozwijającej się anemii: osłabienie, zmęczenie, zaburzenia pamięci i koncentracji, bóle i zawroty głowy,
• zaburzenia w układzie nerwowym: uczucie mrowienia w rękach czy stopach, uczucie prądu przechodzącego wzdłuż kręgosłupa, osłabienie wzroku,
• objawy przypominające zaburzenia psychiczne: depresja, otępienie, niepokój psychoruchowy, zmiany zachowania, zaburzenia pamięci,
• zmiany zwyrodnieniowe błony śluzowej żołądka oraz zaburzenia wchłaniania,
• bolesne owrzodzenia w kącikach ust,
• hiperhomocysteinemia, co z kolei predysponuje do rozwoju chorób układu krążenia.

W związku z tym zasadne wydaje się być rutynowe, okresowe sprawdzanie poziomu witaminy B12 u pacjentów przewlekle stosujących metforminę, pomoże to uniknąć wystąpienia jej niedoboru poprzez wprowadzenie właściwej suplementacji.

Piśmiennictwo

1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę. 2020, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.
2. Grzybowska M., Bober J., Olszewska M.: Metformina – mechanizmy działania i zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65: 277-285.
3. Andres E., Noel E., Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Arch. Int. Med. 2002; 162: 2251–2252.
4.  Kos E., Liszek M.J., Emanuele M.A., Durazo-Arvizu R., Camacho P. Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2012; 18: 179–184.
5.  de Jager J., Kooy A., Lehert P. i wsp. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 340: c2181.
6. Gumprecht J., Długaszek M., Niemczyk A., Pyryt M., Olszańska E., Gubała M., Tyrała K., Kwiendacz H., Nabrdalik K.: Czy należy obawiać się niedoborów witaminy B12 w trakcie leczenia metforminą? Diabetologia Praktyczna 2016, tom 2, nr 6.
7. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie substancji wzbogacających dodawanych do żywności. Dz. U. 2010 r. Nr 174, poz. 1184.
8. Kräutler B.: The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes. Subcell Biochem. 2012;56:323-46.
9. Banerjee R., Ragsdale S.W.: The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes. Annu Rev Biochem. 2003;72:209-47.
10. Giedyk M., Goliszewska K., Gryko D.: Vitamin B12 catalysed reactions. Chem Soc Rev. 2015 Jun 7;44(11):3391-404.
11. Paul C., Brady D. M.: Bioavailability and Utilization of Particular Forms of B12 Supplements With Potential to Mitigate B12-related Genetic Polymorphisms. Integr Med (Encinitas). 2017 Feb;16(1):42-49.
12. Shane B.: Folate and vitamin B12 metabolism: overview and interaction with riboflavin, vitamin B6, and polymorphisms. Food and nutrition bulletin, 2008, 29.2_suppl1: S5-S16.
13. Andres E., Noel E., Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Arch. Int. Med. 2002; 162: 2251–2252.
14.  Kos E., Liszek M.J., Emanuele M.A., Durazo-Arvizu R., Camacho P. Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2012; 18: 179–184.
15.  de Jager J., Kooy A., Lehert P. i wsp. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 340: c2181.
16. Gumprecht J., Długaszek M., Niemczyk A., Pyryt M., Olszańska E., Gubała M., Tyrała K., Kwiendacz H., Nabrdalik K.: Czy należy obawiać się niedoborów witaminy B12 w trakcie leczenia metforminą? Diabetologia Praktyczna 2016, tom 2, nr 6.
17. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie substancji wzbogacających dodawanych do żywności. Dz. U. 2010 r. Nr 174, poz. 1184.
18. Kräutler B.: The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes. Subcell Biochem. 2012;56:323-46.
19. Banerjee R., Ragsdale S.W.: The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes. Annu Rev Biochem. 2003;72:209-47.
20. Giedyk M., Goliszewska K., Gryko D.: Vitamin B12 catalysed reactions. Chem Soc Rev. 2015 Jun 7;44(11):3391-404.
21. Paul C., Brady D. M.: Bioavailability and Utilization of Particular Forms of B12 Supplements With Potential to Mitigate B12-related Genetic Polymorphisms. Integr Med (Encinitas). 2017 Feb;16(1):42-49.
22. Shane B.: Folate and vitamin B12 metabolism: overview and interaction with riboflavin, vitamin B6, and polymorphisms. Food and nutrition bulletin, 2008, 29.2_suppl1: S5-S16.