Spis treści
- Co oznacza na wyniku bilirubina bezpośrednia i bilirubina pośrednia?
- Rodzaje hiperbilirubinemii
- Kiedy bilirubina przekracza barierę krew-mózg?
- Kiedy bilirubina może pojawić się w moczu?
- Choroby przebiegające z przewagą bilirubiny niezwiązanej
- Choroby przebiegające z przewagą bilirubiny związanej
- Diagnostyka żółtaczek
Żółtaczka jako objaw kliniczny pojawia się, gdy stężenie bilirubiny w surowicy przekracza 2,5mg/dl.
Oznaczenie stężenia bilirubiny ma duże znaczenie w diagnostyce i badaniach klinicznych żółtaczek.
Co oznacza na wyniku bilirubina bezpośrednia i bilirubina pośrednia?
Bilirubina, która przechodzi do hepatocytów z komórek siateczkowo-śródbłonkowych, gdzie powstaje z porfirynowego hemu, jest nierozpuszczalna w wodzie i w reakcji z odczynnikiem diazowym wymaga obecności metanolu, nazywana jest bilirubiną pośrednią, wolną niesprzężoną.
W wątrobie bilirubina wolna łączy się z kwasem glukuronowym i w postaci sprzężonej, głównie jako diglukuronid bilirubiny jest wydzielana do żółci. Bilirubina sprzężona jest rozpuszczalna w wodzie i reaguje bezpośrednio z odczynnikiem diazowym, tym samym bilirubina bezpośrednia Van den Berga (pierwszy wprowadził metodę ilościowego oznaczania bilirubiny w surowicy) odpowiada bilirubinie sprzężonej – glukuronidowi bilirubiny.
Rodzaje hiperbilirubinemii
W zależności od typu bilirubiny występującej w osoczu: niesprzężonej i sprzężonej, hiperbilirubinemie można podzielić na: retencyjną (spowodowaną nadmiernym wytwarzaniem bilirubiny) oraz zwrotną (zastoinową), w której następuje zwrotne wchłanianie barwnika do krwi spowodowane niedrożnością przewodów żółciowych.
Kiedy bilirubina przekracza barierę krew-mózg?
Ze względu na właściwości hydrofobowe tylko bilirubina niesprzężona może przenikać przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego. Encefalopatia spowodowana hiperbilirubinemią może wystąpić jedynie w wyniku retencji bilirubiny, czyli hiperbilirubinemii niesprzężonej oraz gdy ilość syntetyzowanej bilirubiny przekracza zdolność albuminy do jej wiązania lub gdy powinowactwo albuminy do bilirubiny maleje, co ma miejsce np. w sepsie, kwasicy, niedotlenieniu lub w obecności innych substancji wiązanych przez albuminę (np. wolnych kwasów tłuszczowych czy leków). Nadmiar krążącej „wolnej” bilirubiny odkłada się w różnych tkankach, np. w skórze, twardówce oka i w ośrodkowym układzie nerwowym.
Kiedy bilirubina może pojawić się w moczu?
Ze względu na rozpuszczalność w wodzie tylko bilirubina sprzężona może pojawić się w moczu. Tak więc żółtaczka z obecnością barwników żółciowych w moczu występuje tylko w przypadku hiperbilirubinemii sprzężonej, a żółtaczka bez barwników żółciowych w moczu tylko w obecności hiperbilirubinemii niesprzężonej.
Trzy podstawowe mechanizmy zaburzenia metabolizmu bilirubiny mogą doprowadzić do podwyższenia zawartości w moczu bilirubiny, urobilinogenu lub obu tych związków.
Mechanizm pierwszy – zmiany przedwątrobowe
Mechanizm pierwszy ma charakter przedwątrobowy, zaburzenie występuje przed dotarciem bilirubiny do wątroby – wątroba funkcjonuje prawidłowo, a zaburzenie wynika z nadprodukcji bilirubiny z hemu (choroby powodujące hemolizę np.: niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, sferocytoza, czy odczyny poprzetoczeniowe, albo nieskuteczna erytropoeza). Wówczas w tkankach obwodowych powstaje duża ilość niezwiązanej hemoglobiny na skutek katabolicznej przemiany dużych ilości hemu. Niezwiązana i połączona z albuminą bilirubina nie jest wydalana z moczem (połączenie z albuminą powoduje zwiększenie rozpuszczalności bilirubiny, zapobiega przechodzeniu przez błony komórkowe do tkanek, gdzie miałaby działanie toksyczne, ale jest zbyt dużą cząsteczką, by mogła przekroczyć barierę przesączania kłębuszkowego), dlatego duża jej ilość trafia do wątroby, skąd po związaniu (sprzęganie z kwasem glukuronowym) trafia do żółci.
Wątroba dysponuje dużym potencjałem wiązania bilirubiny – większość niezwiązanej bilirubiny jest usuwana już podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Do jelita cienkiego wydalane są większe ilości bilirubiny i powstają z niej równie duże ilości urobilinogenu (po przejściu do jelita bilirubina związana ulega ponownemu przekształceniu pod wpływem jelitowych bakterii beztlenowych w formę niezwiązaną, zredukowaną i powstaje wtedy bezbarwny tetrapirol urobilinogenu). Część urobilinogenu jest redukowana do sterkobilinogenu. W warunkach prawidłowych ok 20% urobilinogenu zostaje ponownie wchłonięte w jelitach i trafia do wątroby drogą krążenia wrotnego (sterkobilinogen nie ulega ponownemu wchłonięciu, natomiast z częścią urobilinogenu zostaje utleniony w jelicie grubym do sterkobiliny i urobiliny. Związki te mają barwę pomarańczową i nadają kałowi charakterystyczne zabarwienie). Większość ponownie wchłoniętego urobilinogenu zostaje ponownie wydalona przez wątrobę z żółcią, a około 5% (w warunkach prawidłowych) pozostaje w krążeniu, trafia do nerek, łatwo przenika przez barierę przesączania kłębuszkowego i zostaje wydalona z moczem. Dlatego w przypadku nadprodukcji bilirubiny w mechanizmie pierwszym oznaczenie stężenia bilirubiny w moczu jest niewykrywalne, natomiast stężenie urobilinogenu przekracza wartości uznane za prawidłowe tj. 1 mg/dl.
Mechanizm drugi – zmiany wątrobowe
Mechanizm drugi ma charakter wątrobowy i ma związek z różnymi procesami chorobowymi, jakie mają miejsce w komórkach wątroby. Choroby te zaburzają zdolność wątroby do wychwytu bilirubiny, jej wiązania (sprzęgania) i wydalania. Od stopnia uszkodzenia hepatocytów zależy jaka ilość związanej bilirubiny trafia do układu krążenia. Ponieważ jest to bilirubina związana, to z łatwością pokonuje barierę przesączania kłębuszkowego i pojawia się w dużych ilościach w moczu. Uszkodzenie komórek wątroby wpływa również na stopień ponownego wydalania urobilinogenu po raz kolejny wchłoniętego w jelitach. Chora wątroba usuwa mniej urobilinogenu z krążenia wrotnego, dlatego więcej go może trafiać do nerek. Stężenie urobilinogenu w moczu może się zwiększać lub pozostaje w zakresach dopuszczalnych. W tym mechanizmie obserwuje się obecność bilirubiny w moczu i zwiększone lub w oczekiwanych zakresach stężenie urobilinogenu w moczu.
Mechanizm trzeci – zmiany pozawątrobowe
Mechanizm trzeci zaburzeń metabolizmu bilirubiny ma charakter pozawątrobowy, obejmuje pozawątrobową niedrożność przewodu żółciowego lub całego układu żółciowego. W tych przypadkach zachowana jest prawidłowa czynność wątroby (bilirubina ulega sprzęganiu), jednak z powodu niedrożności dróg żółciowych do jelit nie przedostaje się cała ilość przeznaczonej do wydalenia bilirubiny sprzężonej. Bilirubina związana gromadzi się w wątrobie, następnie dostaje się do układu krążenia i jest wydalana przez nerki, co oznacza bilirubinurię – duże ilości bilirubiny wydalanej z moczem. Jednocześnie do jelit bilirubina nie przedostaje się wcale lub w bardzo małych ilościach, nie powstaje zatem urobilinogen, nie jest wykrywany w moczu, odbarwiony jest również kał (ma charakterystyczną kredowobiałą barwę). W moczu wykrywa się wyraźnie zwiększone stężenia bilirubiny (charakterystyczna barwa) i obniżone stężenia urobilinogenu.
W diagnostyce żółtaczek pomocne może być zestawienie chorób przebiegających z przewagą jednej lub drugiej formy/frakcji bilirubiny.
Choroby przebiegające z przewagą bilirubiny niezwiązanej
Kiedy może wystąpić przewaga bilirubiny niezwiązanej?
- Nadprodukcja:
- hemoliza,
- nieskuteczna erytropoeza.
- Zmniejszony wychwyt przez wątrobę:
- głodzenie,
- posocznica.
- Upośledzone sprzęganie hemoglobiny:
- wrodzony niedobór transferazy glukurunianowej,
- hiperbilirubinemia noworodków,
- zespół Gilberta,
- zespół Ariasa,
- zespół Criglera- Najjara,
- zespoły polekowe.
Fizjologiczna postać żółtaczki noworodków
Monitorowanie stężenia bilirubiny w surowicy krwi jest niezbędne we wczesnym okresie noworodkowym, ponieważ około 60% dzieci urodzonych w terminie i 85% wcześniaków ma klinicznie widoczną żółtaczkę. Zwykle stężenie bilirubiny we krwi wzrasta w ciągu 96–120 godzin po urodzeniu, osiąga stężenie maksymalne w 5.–7. dobie życia, a następnie obniża się. Żółtaczka fizjologiczna jest spowodowana z jednej strony zwiększonym wytwarzaniem bilirubiny na skutek rozpadu erytrocytów i degradacji uwolnionej hemoglobiny płodowej, a z drugiej niedojrzałością mechanizmów wychwytywania – transportu i sprzęgania bilirubiny w wątrobie. Większość żółtaczki noworodków ma łagodny przebieg. U niektórych bilirubina może przekraczać barierę krew–mózg i działać neurotoksycznie, jeśli zawartość bilirubiny w osoczu będzie większa od ilości, które może związać albumina.
Encefalopatia spowodowana bilirubiną jest odwracalna na początkowym etapie, dlatego szybka interwencja, mająca na celu obniżenie stężenia bilirubiny, jest bardzo istotna. Neurotoksyczność indukowana bilirubiną zależy od złożonych interakcji między poziomem bilirubiny i czasem narażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) na podwyższone stężenie bilirubiny a wrodzonymi cechami, które predysponują lub chronią neurony przed uszkodzeniem.
U większości pacjentów już po ukończeniu pierwszych miesięcy życia pojawia się dość duża rezerwa wydzielnicza bilirubiny. Oznacza to, że nawet przy znacznej hemolizie sprawne szlaki przemiany enzymatycznej bilirubiny mogą zredukować wystąpienie bilirubinemii, ale zmniejszona wydolność komórki wątrobowej może spowodować ujawnienie się żółtaczki noworodków nawet przy nieznacznej hemolizie.
Zespół Gilberta (ang. Gilbert’s syndrome)
Zespół Gilberta to dość powszechna choroba, również uwarunkowana mutacją w genie kodującym UGT-bilirubinową, ale zachowane jest 30% aktywności enzymu (co zapewnia łagodny przebieg), chorują częściej mężczyźni.
Zespół Criglera-Najjara (ang. Crigler-Najjar syndrome)
Zespół Criglera-Najjara typ I: rzadkie zaburzenie, dziedziczone jako cecha recesywna autosomalna. Charakteryzuje się ciężką żółtaczką wrodzoną (stężenie bilirubiny w surowicy >20mg/dl). Mutacje występują w genie kodującym glukuronylotransferazę – (UGT-bilirubinowa – enzym katalizujący sprzęganie bilirubiny w hepatocytach). Choroba zwykle kończy się zgonem w pierwszych 15 miesiącach życia.
Zespół Criglera-Najjara typ II: mutacje występują również w genie kodującym glukuronylotransferazę – ( UGT-bilirubinową), ale nie powodują całkowitej inaktywacji enzymu, choroba ma znacznie łagodniejszy przebieg, (stężenie bilirubiny w surowicy<20mg/dl), chorzy dobrze reagują na leki.
Hiperbilirubinemia toksyczna
Hiperbilirubinemia toksyczna (niesprzężona) może być wynikiem zaburzenia czynności wątroby wywołanego przez chloroform, tetrachlorek węgla, acetaminofen, wirus zapalenia wątroby, marskość lub zatrucie grzybami rodzaju Amanita. Choroba jest skutkiem uszkodzenia komórek wątroby i w konsekwencji zaburzenia procesu sprzęgania.
Choroby przebiegające z przewagą bilirubiny związanej
Kiedy może wystąpić przewaga bilirubiny związanej?
- Upośledzone wydalanie przez wątrobę z przyczyn wrodzonych lub/i nabytych:
- zespół Dubin-Johnsona,
- zespół Rotora,
- cholestaza ciążowa,
- nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa).
- Cholestaza zewnątrzwątrobowa w następstwie chorób dróg żółciowych lub ucisku na drogi żółciowe:
- kamica,
- nowotwory,
- choroby autoimmunizacyjne: PSC – pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, PBC-pierwotna marskość żółciowa wątroby,
- zwężenie dróg żółciowych,
- glistnica dróg żółciowych, przyczyny jatrogenne.
- Nabyte:
- cholestaza polekowa,
- posocznica,
- marskość żółciowa,
- zwężenie dróg żółciowych.
Najczęstszą przyczyną hiperbilirubinemii sprzężonej jest zablokowanie przewodów żółciowych wątroby lub przewodu żółciowego wspólnego przez kamienie, lub nowotwór, powodujące zaburzenie wydalania diglukuronidu bilirubiny. Następuje wtedy wchłanianie zwrotne bilirubiny sprzężonej do żył wątrobowych i naczyń chłonnych i pojawienie się bilirubiny sprzężonej w krwi i moczu (żółtaczka z barwnikami żółciowymi w moczu).
Żółtaczką cholestatyczną określa się wszystkie typy pozawątrobowych żółtaczek mechanicznych. Termin ten dotyczy również żółtaczek spowodowanych ograniczeniem drożności śródwątrobowych przewodzików żółciowych przez objęte stanem zapalnym i uszkodzone hepatocyty np. w wirusowym zapaleniu wątroby.
Diagnostyka żółtaczek
Pojawienie się urobilinogenu i bilirubiny w moczu jest istotnym wskaźnikiem klinicznym żółtaczki.
Osoby zdrowe wydalają jedynie śladowe ilości bilirubiny, a rutynowe testy zazwyczaj takich ilości w moczu nie wykrywają. Oznacza to, że każda wykryta ilość bilirubiny w moczu jest zjawiskiem istotnym i wymaga dalszej diagnostyki.
W diagnostyce różnicowej żółtaczek istotne znaczenie mają również badania krwi:
- ocena prawdopodobieństwa niedokrwistości hemolitycznej,
- ocena czasu protrombinowego – PT/INR,
- oznaczenie stężeń enzymów: AST, ALT, GGTP, ALP,
- oznaczenie stężenia bilirubiny,
- elektroforeza białek (proteinogram),
- oznaczenie stężenia albuminy,
- diagnostyka wirusologiczna.
Piśmiennictwo:
- Titcomb CP Jr. Liver function tests: what is the risk? J Insur Med. 2003;35(1):26-35.
- Hartleb M, Simon K, Lipiński M, et al. Rekomendacje postępowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby i kamicą dróg żółciowych dla lekarzy POZ. Lekarz POZ. 2017;3(4):225-248.
- Dembińska -Kieć A, Naskalski J, Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej.WYD.Urban & Partner, Wrocław 2010.
- Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell. Biochemia Harpera. PZWL, Warszawa 2016.
- Kumar& Clark, Diagnostyka i terapia w praktyce lekarskiej. Edra Urban&Partner Wrocław 2018.
