Trombofilia, czyli nadkrzepliwość krwi to inaczej zdolność do zakrzepicy. Jest to stan, w którym organizm ma zwiększoną skłonność do tworzenia zakrzepów w naczyniach krwionośnych. Wyróżniamy dwa główne rodzaje – trombofilię wrodzoną i nabytą.
Spis treści
- Trombofilia wrodzona – przyczyny
- Trombofilia nabyta – przyczyny
- Trombofilia wrodzona. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej
- Trombofilia nabyta. Zespół antyfosfolipidowy
- Kiedy zleca się badania w kierunku trombofilii?
- Jak wykryć trombofilię? Badania na nadkrzepliwość krwi
Trombofilia wrodzona – przyczyny
Przyczyną tromboflii wrodzonej jest defekt genetyczny jednego białka lub większej liczby białek, które uczestniczą w procesach hemostazy (czyli mechanizmach, które kontrolują krzepnięcie krwi). Trombofilia wrodzona zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej, natomiast nie ma istotnego związku ze skłonnością do zakrzepicy tętniczej.
Powszechnie uznanymi przyczynami trombofilii wrodzonej są genetycznie uwarunkowane niedobory:
- antytrombiny III – (ATIII),
- białka C – (PC) i białka S – (PS) – białko C i białko S tworzą fizjologiczny układ hamujący nadmierną aktywację krzepnięcia krwi,
- mutacja Leiden genu czynnika V
- mutacja genu protrombiny.
Bardzo rzadko występują niektóre postaci dysfibrynogemii i homocystynurii (homozygotyczny niedobór syntazy cystationinowej). Do niepewnych przyczyn wrodzonej trombofilii należy zwiększona aktywność w osoczu czynników krzepnięcia, tj. czynnik VIII, czynnik von Willebranda, czynnik IX i XI.
Trombofilia nabyta – przyczyny
Trombofilia nabyta ma różne przyczyny. Zazwyczaj jest to upośledzenie mechanizmów krzepnięcia krwi lub hemostazy. Może też wynikać z innych zaburzeń, tj. zastoju krwi (w zaawansowanej ciąży i połogu, kiedy szybkość przepływu krwi w żyłach kończyn dolnych zmniejsza się o około 50%).
Trombofilia nabyta może występować w przebiegu:
- chorób, tj. nowotwory złośliwe, nowotwory mieloproliferacyjne (czerwienica prawdziwa), nadpłytkowość samoistna, nocna napadowa hemoglobinuria, zespół nerczycowy;
- terapii farmakologicznej,np. doustne środki antykoncepcyjne oraz immunologiczna małopłytkowość indukowana przez heparynę;
- ciąży lub połogu.
Skutkiem trombofilii nabytej jest żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Mogą również wystąpić powikłania zakrzepowe w tętnicach.
Trombofilia wrodzona. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej
Wrodzona trombofilia nie jest jednostką chorobową. Oznacza to, że samo wykrycie trombofilii nie zawsze wymaga natychmiastowego leczenia przeciwzakrzepowego.
Wrodzone niedobory antytrombiny III, białka C i białka S są dziedziczone autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że osoba musi odziedziczyć nieprawidłowy gen od obu rodziców, aby wykazywać objawy.
Osoby z wrodzonym niedoborem jednego z endogennych inhibitorów krzepnięcia to zwykle heterozygotyczni nosiciele nieprawidłowego genu. To oznacza, że mają tylko jedną kopię nieprawidłowego genu. Aktywność niedoborowego białka wynosi u tych osób 40-60% aktywności prawidłowej. W niektórych przypadkach może obniżyć się nawet do 20% aktywności prawidłowej.
Homozygotyczny niedobór antytrombiny uważany jest za cechę letalną. Oznacza to, że prowadzi do zgonu w okresie prenatalnym (zgon in utero). Zdarzają się również przypadki homozygotycznego niedoboru białka C i białka S. Jeżeli stężenie jednego z tych białek wynosi <1j./dl, to choroba ma bardzo ciężki przebieg. Już u noworodków może się objawiać jako plamica piorunująca – stan zagrażający życiu.
W populacji ogólnej wrodzone niedobory endogennych inhibitorów krzepnięcia krwi (takich jak antytrombina III, białko C i białko S) są bardzo rzadkie. Występują u mniej niż 1% osób. Mutacje genu czynnika Leiden i genu protrombiny występują głównie w populacji białej, a w innych grupach etnicznych są niezwykle rzadkie.
Najczęstszą przyczyną skłonności do zakrzepicy żylnej w populacji białej jest mutacja w genie czynnika V Leiden (występuje u 3-7% populacji ogólnej). Drugą pod względem częstości występowania wrodzonej trombofilii jest mutacja w genie protrombiny (występuje u 1-3% populacji).
Największe ryzyko wystąpienia epizodu Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej (ZChZZ) u chorych z wrodzoną trombofilią wiąże się z niedoborem endogennych inhibitorów czynników krzepnięcia. Natomiast najmniejsze ryzyko dotyczy stanu heterozygotycznego wobec mutacji genu protrombiny. Mutacje typu Leiden występują często. Dlatego zazwyczaj stwierdza się współistnienie tych mutacji z innymi defektami odpowiedzialnymi za wrodzoną trombofilię.
Trombofilia nabyta. Zespół antyfosfolipidowy
Przykładem trombofilii nabytej, która rozwinęła się wskutek zaburzeń mechanizmów hemostazy jest zespół antyfofolipidowy (APS). Jest to choroba autoimmunizacyjna, w przebiegu której pojawiają się przeciwciała przeciwko kompleksom białkowo – fosfolipidowym (APA). Najistotniejsze z nich to:
- antykoagulant toczniowy -LA,
- przeciwciała antykardiolipinowe,
- przeciwciała przeciwko β2- glikoproteinie (należą do laboratoryjnych kryteriów rozpoznania APS).
Warunkiem rozpoznania APS jest występowanie zarówno przeciwciał, jak i objawów klinicznych. Mechanizmy prozakrzepowego działania APA nie są do końca jasne. Jednak w przebiegu APS dochodzi najprawdopodobniej do niekontrolowanej, nadmiernej generacji trombiny, a także:
- zwiększonej aktywności cząsteczek proadhezyjnych (np. selektyny E) oraz czynnika tkankowego,
- zmniejszenia aktywności APC (aktywowanego białka C),
- aktywacji układu dopełniacza,
- aktywacji płytek krwi (↑ekspresja glikoproteiny IIb/IIIa),
- uwalniania zewnątrzpochodnych pułapek neutrofilowych – NET i interleukiny 8,
- zwiększona ekspresję TF przez monocyty,
- pobudzenie mTOR ( mechanistic target of rapamycin) na komórkach endotelium.
Trombofilia – objawy ŻChZZ
Przebieg zespołu antyfosfolipidowego ŻChZZ (Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej) manifestuje się najczęściej zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych. Rzadziej zakrzepica rozwija się w żyłach kończyn górnych i obręczy barkowej, żyłach jamy brzusznej, miednicy czy zatokach żylnych mózgu. Bardzo często epizod zakrzepicy żylnej występuje u osób w młodym wieku. Charakterystyczną cechą ŻChZZ w przebiegu APS jest skłonność do nawrotów. Zakrzepica tętnicza w APS jest wykrywana 2-3 razy rzadziej niż zakrzepica żylna. Zakrzepy tętnicze występują najczęściej w naczyniach mózgu i prowadzą do udarów niedokrwiennych lub incydentów przemijającego niedokrwienia mózgu.
Przyczyną niepowodzeń położniczych u kobiet z podwyższonym mianem przeciwciał antyfosfolipidowych jest przede wszystkim zakrzepica naczyń łożyska. Zespół antyfosfolipidowy może objawiać się u ciężarnej:
- stanem przedrzucawkowym(preeklampsja),
- wewnątrzmacicznym opóźnieniem rozwoju płodu,
- przedwczesnym odklejeniem łożyska,
- rzucawką,
- zespołem HELLP (hemoliza +zwiększona aktywność enzymów wątrobowych+ małopłytkowość).
Czasami przebieg kliniczny APS się gwałtownie zaostrza. Rozprzestrzenianie się zakrzepicy w drobnych naczyniach jest bardzo intensywne i prowadzi do niedokrwiennego uszkodzenia tkanek i narządów. Obraz kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych zbliżone są do DIC (ostry zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego). Tę postać APS określa się jako katastrofalny. Przyczyna gwałtownego zaostrzenia APS jest nieznana. Podejrzewa się jednak, że czynnikiem wywołującym może być infekcja, przyjmowane leki, zabieg chirurgiczny lub nagłe przerwanie leczenia przeciwkrzepliwego.
Kiedy zleca się badania w kierunku trombofilii?
Badania na nadkrzepliwość krwi są zasadne u pacjentów z:
- nawrotami zakrzepicy żył głębokich lub zapalenia zakrzepowego żył powierzchniowych;
- pierwszym samoistnym epizodem ŻChZZ , zwłaszcza przed 50 rokiem życia;
- pierwszym epizodem zakrzepicy w nietypowym miejscu np. żyłach trzewnych, żyłach mózgowia);
- pierwszym epizodem ŻChZZ związanym z ciążą, połogiem, stosowaniem doustnej antykoncepcji lub HTZ;
- niewyjaśnioną zakrzepicą w okresie noworodkowym;
- martwicą skóry w czasie stosowania antagonistów witaminy K;
- u kobiet z niepowodzeniami położniczymi (utrata ciąży, niewyjaśnione przypadki stanu przedrzucawkowego (preeklampsja), wewnątrzmaciczne opóźnienia rozwoju płodu, przedwczesne odklejenia łożyska).
Badania mogą być zasadne:
- u bezobjawowych krewnych osoby, u której rozpoznano wrodzona trombofilię (np. u kobiet planujących ciążę lub planujących rozpoczęcie doustnej antykoncepcji hormonalnej);
- u osoby, w rodzinie której często występowała ŻChZZ;
- u bardzo młodych pacjentów z zakrzepica tętniczą.
Badań w kierunku trombofilii nie wykonuje się:
- jako testu przesiewowego w populacji ogólnej;
- jako rutynowego testu poprzedzającego rozpoczęcie doustnej antykoncepcji hormonalnej i HTZ lub leków modulujących wybiórczo receptor estrogenowy;
- jako testu prenatalnego lub rutynowego testu u noworodków;
- jako rutynowego testu z zakrzepicą tętniczą;
Badań w kierunku trombofilii raczej nie zaleca się u pacjentów po 50 roku życia, po pierwszym epizodzie ŻChZZ związanym z przemijającymi czynnikami ryzyka tej choroby, np. operacji ortopedycznej czy choroby nowotworowej.
Jakie badania należy wykonać u osób z podejrzeniem nadkrzepliwości krwi? Co może wpływać na wynik badania?
U osób z podejrzeniem trombofilii należy wykonać następujące badania laboratoryjne:
Badania na nadkrzepliwość krwi wstępne/podstawowe:
- Morfologię krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym,
- OB,
- Czas protrombinowy – PT/INR,
- APTT (wskazane użycie tromboplastyny wrażliwej na antykoagulant toczniowy),
- Czas trombinowy (zależny od stężenia fibrynogenu) i/lub reptylazowy (pozwalają wykryć heparynę w próbce krwi, oraz są testami przesiewowymi w kierunku dysfibrynogemii),
- oznaczyć stężenie fibrynogenu,
- oznaczyć stężenie homocysteiny,
- D-dimer.
Wstępne badania pozwalają wykryć, np. nadkrwistość i nadpłytkowość, które mogą być przyczyną skłonności do zakrzepicy. Wydłużenie PT może świadczyć o niewydolności i marskości wątroby, której wynikiem jest między innymi (nabyty) niedobór endogennych inhibitorów krzepnięcia krwi. Przyczyną wydłużenia czasu trombinowego i reptylazowego jest niedobór fibrynogenu lub zaburzenia jego budowy – dysfibrynogemia.
>> Więcej o tym, co może wpływać na wyniki badań układu krzepnięcia znajdziesz w artykule: Jakie czynniki mogą zaburzyć wyniki badań układu krzepnięcia? – Centrum Wiedzy ALAB laboratoria
Badania rozszerzone /specyficzne (swoiste) w kierunku trombofilli obejmują:
- Oporność na aktywowane białko C,
- Czynnik V Leiden – test genetyczny,
- Antytrobina III – aktywność (antygen oznacza się w przypadku obniżonej aktywności),
- Białko C – stężenie,
- Białko S oznaczenie stężenia wolnej frakcji,
- Mutacja genu protrombiny (G20210A) – test genetyczny,
- Antykoagulant toczniowy LA,
- Przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgM i IgG,
- Przeciwciała przeciwko β2 – glikoptroteinie I w klasie IgGi IgM,
- Aktywność czynnika VIII – znaczenie kliniczne mają wartości >200j/dl.
Nie powinno się wykonywać badań inhibitorów krzepnięcia krwi w okresie aktywnej zakrzepicy (pierwsze 8-12 tygodni).
Białko C i białko S powinno być oznaczane dopiero po upływie 10-14 dni od odstawienia antagonisty witaminy K. U osób leczonych antagonistami witaminy K aktywność białka C i białka S jest zmniejszona, podobnie jak czynników krzepnięcia (II, VII, IX i X).
Aktywność antytrombiny (czyli naturalnego czynnika przeciwzakrzepowego) może być zmniejszona w czasie leczenia dożylnymi wlewami heparyny niefrakcjonowanej. Nie obserwuje się jednak tego zjawiska podczas stosowania heparyny drobnocząsteczkowej.
Powyższe ograniczenia nie dotyczą badań mutacji typu Leiden genu czynnika V i mutacji genu protrombiny.
DOAC – doustne bezpośrednie antykoagulanty (NOAC) także mogą wpływać na wyniki oznaczeń endogennych inhibitorów krzepnięcia. W przypadku planowanego pobrania próbki zaleca się odstawienie DOAC na 48 godzin przed badaniem. Pamiętaj, że decyzję o odstawieniu leków lub zmianie terapii zawsze podejmuje lekarz!
Diagnozując wrodzoną trombofilię, zawsze warto dodatkowo oznaczyć APA (czyli przeciwciała antyfosfolipidowe) w celu wykluczenia zespołu antyfosfolipidowego. To bardzo ważne, ponieważ może wpływać na skłonność do rozwoju zakrzepów i chorób układu krążenia.
Jak wykryć trombofilię? Badania na nadkrzepliwość krwi
Warto zauważyć, że trombofilia może prowadzić do poważnych powikłań. Wczesne wykrycie trombofilii to ważny krok, który pozwala dobrać właściwe leczenie. ŻChZZ występuje niekiedy w sposób nieoczekiwany u osób cieszących się pełnym zdrowiem i nie obciążonych żadnym czynnikiem ryzyka. Właściwie ukierunkowane badania na nadkrzepliwość krwi u osób, u których dochodzi do tzw. idiopatycznej ŻChZZ często prowadzą do wykrycia wrodzonych lub nabytych defektów biochemicznych predysponujących do zakrzepicy. Trombofilie to stany, które sprzyjają właśnie powstawaniu zakrzepów.
Piśmiennictwo:
1. J. Ginsberg, C. Kearon, J. Hirsh, Zakrzepica żylna – rozstrzygające decyzja kliniczne, α-medica press, Bielsko Biała.
2. P. Pruszczyk, M. Ciurzyński, M. Kostrubiec, Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, wyd II, Medical Tribune Polska, Warszawa 2021.
