Mikrobiota jelitowa, estrobolom i zaburzenia hormonalne u kobiet

Doniesienia naukowe z ostatnich lat dostarczyły nam wiele dowodów, aby postrzegać mikrobiotę jelitową  jako niezmiernie ważny element regulujący funkcję wielu narządów  i układów w organizmie człowieka. W świetle najnowszych doniesień postrzegamy mikrobiotę jelitową jako „drugi mózg”, a także jako „generator odporności organizmu”. Natomiast  ogromnie ciekawych wniosków dostarczają prace naukowe, których celem jest ocena wpływu mikrobioty jelitowej na gospodarkę estrogenową kobiet. Aby właściwie zrozumieć zakres działalności drobnoustrojów zamieszkujących nasz przewód pokarmowych, należy na wstępie wyjaśnić pojęcie estrobolomu. Estrobolom to zestaw genów mikrobiomu jelitowego, za pomocą którego bakterie jelitowe zdolne są do metabolizowania estrogenów.

Skoniugowane estrogeny mogą być wydalane z moczem lub z żółcią do światła przewodu pokarmowego i razem ze stolcem usuwane są z organizmu. Bakterie jelitowe wytwarzające enzym o nazwie ß-glukuronidaza przeprowadzają proces dekoniugacji skoniugowanych wcześniej estrogenów, co prowadzi do ich ponownego wchłonięcia do krwioobiegu z wszystkimi tego konsekwencjami. Zwiększa to pulę aktywnego i działającego na receptory narządowe estrogenu. Warto również zaznaczyć, że stężenie estrogenu może mieć również wpływ na rozwój wielu chorób nowotworowych np. raka piersi, trzonu macicy i żołądka.

Mikrobiota jelitowa w endometriozie

Postuluje się, że mikrobiom jelitowy u kobiet z rozpoznaną endometriozą może wykazywać dużą liczebność bakterii wytwarzających β-glukuronidazę, co może prowadzić do zwiększonego stężenia metabolitów estrogenu i wpływać negatywnie na przebieg choroby. Opublikowana w 2020 r. praca opisała obserwowane u kobiet z endometriozą zmiany mikrobioty jelitowej polegające na mniejszej liczebności bakterii Lactobacillaceae i wyższej liczebności bakterii Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria i Verrucomicrobia.

Z drugiej strony dysbioza polegająca na utracie różnorodności mikrobioty i zmniejszeniu liczebności bakterii zdolnych do wytwarzania β-glukuronidazy prowadzi do zmniejszenia puli krążących estrogenów, co może mieć poważne implikacje kliniczne w przypadku chorób związanych z hipoestrogenizmem (np. otyłość, zespół metaboliczny, choroby sercowo-naczyniowe, a także pogorszenie funkcji poznawczych).

Czy możemy modyfikować mikrobiotę jelitową?

Okazuje się, że probiotykoterapia z zastosowaniem konkretnych szczepów bakteryjnych Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum i Lactobacillus gasseri wiązała się ze zmniejszeniem bólu wynikającego z endometriozy (miednicy mniejszej, miesiączkowego i podczas stosunku). Warto zauważyć, że takie postępowanie lecznicze było bezpieczne i nie notowano poważnych działań niepożądanych.

Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym udowodniły, że inny sposób wpływu na mikrobiotę jelitową, którym jest antybiotykoterapia, może mieć korzystny wpływ na hamowanie wzrostu zmian endometrialnych. Takie postępowanie uzależnione było od rodzaju zastosowanego leku przeciwbakteryjnego i tak np. obserwowano zahamowanie wzrostu zmian endometrialnych przy zastosowaniu metronidazolu natomiast, gdy podawana była neomycyna, taki efekt nie był widoczny. Wytłumaczeniem tego zjawiska jest prawdopodobnie fakt redukcji Bacteroidetes przez metronidazol.

Rozwój w dziedzinie badań laboratoryjnych pozwala nam obecnie na sprawdzenie profilu bakteryjnego u osób, u których podejrzewa się zaburzenia w mikrobiocie jelitowej.

Spośród różnych metod diagnostyki warto zwrócić uwagę na badania oparte na technologii analizy różnicy nukleotydów w bakteryjnym genie 16S rRNA. Umożliwia ona identyfikację konkretnych drobnobnoustrojów, których udział w rozwoju dysbiozy został wcześniej udowodniony.

Badanie genetyczne mikrobioty jelitowej FloraGEN wykorzystując opatentowany algorytm pozwala na określenie w próbce materiału pacjenta 48 kluczowych bakterii jelitowych. Pacjent otrzymuje analizę profilu bakteryjnego, oraz informacje o braku lub obecności dysbiozy jelitowej i określenie jej poziomu.

Zespół policystycznych jajników

Dysbioza jelitowa odgrywa bardzo ważną rolę w patogenezie i przebiegu zespołu policystycznych jajników. W chorobie tej obserwuje się istotny spadek liczebności Akkermansia muciniphila – drobnoustrój ten jest ściśle związany z metabolizmem gospodarza, a niedobory tego gatunku opisywane są w cukrzycy typu II, otyłości ale także w zespole jelita nadwrażliwego. Co ciekawe, stosowanie metforminy w cukrzycy zwiększa liczebność tej bakterii w jelitach. Warto podkreślić, że A. muciniphila jest już dostępna w postaci preparatu probiotycznego, którego zastosowanie zwiększało wrażliwość na insulinę i poprawiało parametry metaboliczne.

Dodatkowo w zespole policystycznych jajników dochodzi do redukcji bakterii butyrogennych w jelicie, produkujących kwas masłowy. Jest to ważne zjawisko z punktu widzenia jego konsekwencji. Prowadzi do zmniejszenia produkcji krótkołańcuchowych wolnych kwasów tłuszczowych (SCFA), co może wpływać na integralność bariery jelitowej i zwiększać translokację. Bakterie Gram-ujemne wytwarzają lipopolisacharydy (LPS), które po przedostaniu się do krwioobiegu indukują stan zapalny, insulinooporność i sprzyjają rozwojowi otyłość.

Piśmiennictwo:

1. Baker JM, Al-Nakkash L, Herbst-Kralovetz MM. Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical implications. Maturitas. 2017 Sep;103:45-53. 
2. Uzuner C, Mak J, El-Assaad F, Condous G. The bidirectional relationship between endometriosis and microbiome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Mar 7;14:1110824.
3. Khodaverdi S, Mohammadbeigi R, Khaledi M, I wsp. Effects of Oral Lactobacillus on Pain Severity in Women Suffering from Endometriosis: A Pilot Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. Int J Fertil Steril. 2019 Oct;13(3):178-183.
4. Chadchan SB, Cheng M, Parnell LA, I wsp. Antibiotic therapy with metronidazole reduces endometriosis disease progression in mice: a potential role for gut microbiota. Hum Reprod. 2019 Jun 4;34(6):1106-1116.
5. Leonardi M, Hicks C, El-Assaad F,I wsp.  Endometriosis and the microbiome: A systematic review. BJOG (2020) 127(2):239–49.
6. Zhang J, I wsp. Probiotic Bifidobacterium lactis V9 Regulates the Secretion of Sex Hormones in Polycystic Ovary Syndrome Patients through the Gut-Brain Axis. mSystems. 2019;4(2):e00017–19.
7. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, i wsp. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761–1772