Przeciwciała antyneuronalne w diagnostyce neurologicznych zespołów paranowotworowych

Neurologiczne zespoły paranowotworowe (NZP) zdefiniowano jako zaburzenia neurologiczne, które:

• mogą dotyczyć dowolnej części układu nerwowego,
• są związane z nowotworem,
• powstają za pośrednictwem układu immunologicznego, m.in. poprzez produkcję przeciwciał antyneuronalnych.

Rozpoznanie NZP zazwyczaj ustalane jest jeszcze przed pojawieniem się objawów pierwotnego nowotworu, co podnosi znaczenie kliniczne omawianego schorzenia. Warto podkreślić, że neurologiczne zespoły paranowotworowe (NZP) nie są wywoływane bezpośrednio przez nowotwory lub ich przerzuty. Neurologiczne zespoły paranowotworowe (NZP) rozwijają się średnio u 1 na 300 chorych na nowotwór, przy czym w przypadku niektórych nowotworów mogą dotyczyć nawet 10–15% pacjentów. Występowanie objawów NZP wyprzedza zazwyczaj rozpoznanie pierwotnego nowotworu. W przypadku podejrzenia NZP pacjent kierowany jest również do onkologa. Kluczową rolę w ich diagnostyce odgrywają przeciwciała antyneuronalne.

Patomechanizm, czyli jak rozwijają się neurologiczne zespoły paranowotworowe (NZP)

Patomechanizmy prowadzące do rozwoju NZP są bardzo złożone. Podstawowa hipoteza głosi, że początkowo dochodzi do reakcji krzyżowej, czyli „błędnego działania” układu immunologicznego, w wyniku czego przeciwciała wytworzone w celu walki z nowotworem zaczynają reagować z elementami własnego układu nerwowego organizmu.

W przypadku neurologicznych zespołów paranowotworowych (NZP) w komórkach nowotworowych powstają białka zwane antygenami onkoneuronalnymi. Nowotwory z ekspresją antygenów onkoneuronalnych wywołują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, która tłumi ich rozwój (m.in. poprzez produkcję przeciwciał). Ze względu na wysokie podobieństwo antygenów onkoneuronalnych i niektórych antygenów układu nerwowego przeciwciała te zaczynają „błędnie” atakować układ nerwowy, co objawia się zaburzeniami neurologicznymi. Ta odpowiedź immunologiczna jest często tak skuteczna, że początkowo, na etapie pierwszych objawów neurologicznych, nowotwory u pacjentów z neurologicznymi zespołami paranowotworowymi (NZP) są jeszcze nierozpoznane. Zdiagnozowanie NZP może przyczynić się do rozpoczęcia poszukiwania i wczesnego rozpoznania nowotworu oraz szybszego rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego.

Problem kliniczny powstaje, gdy odpowiedź immunologiczna pojawia się również w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i niejako „przy okazji” niszczy komórki nerwowe, czyli neurony. Cechą charakterystyczną tych zaburzeń jest występowanie przeciwciał przeciwko antygenom onkoneuronalnym we krwi obwodowej i/lub w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR).

Czym różnią się przeciwciała antyneuronalne i onkoneuronalne?

Przeciwciała antyneuronalne są autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom obecnym w komórkach układu nerwowego. Przeciwciała te można wykryć w przypadku chorób autoimmunizacyjnych dotykających układ nerwowy. Natomiast przeciwciała onkoneuronalne stanowią szczególną podgrupę przeciwciał antyneuronalnych. W większości przypadków ich obecność wiąże się z występowaniem nowotworów.

Diagnostyka neurologicznych zespołów paranowotworowych (NZP)

Ze względu na znaczące postępy w badaniach nad neurologicznymi zespołami paranowotworowymi (NZP) i identyfikację wielu nowych przeciwciał w 2021 r. opublikowano nowe kryteria diagnostyczne. Od 2021 r. terminem „przeciwciała antyneuronalne” zastąpiono określenie „przeciwciała onkoneuronalne„. Pomaga to zrozumieć, że nie wszystkie przeciwciała antyneuronalne są związane z nowotworami.

Eksperci opracowali kryteria, zgodnie z którymi podstawą diagnostyki NZP są:

1. ocena fenotypu klinicznego NZP,
2. badanie przeciwciał antyneuronalnych,
3. określenie obecności nowotworu.

Spełnienie poszczególnych kryteriów jest punktowane, a rozpoznanie opiera się na ocenie uzyskanej liczby punktów według stworzonej w tym celu skali.

Eksperci w temacie diagnostyki neurologicznych zespołów paranowotworowych (NZP) jednogłośnie zgadzają się, że związek między nowotworem a fenotypem klinicznym ma kluczowe znaczenie. Rozpoznanie NZP, a następnie pierwotnego nowotworu umożliwia rozpoczęcie odpowiedniej terapii.

Przeciwciała antyneuronalne biomarkerami neurologicznych zespołów paranowotworowych (NZP)

Wykazanie obecności przeciwciał antyneuronalnych jest niezwykle pomocne w diagnostyce NZP. Przeciwciała te stały się bardzo ważnymi biomarkerami zespołów neurologicznych o podłożu nowotworowym.

Ponadto dzięki identyfikacji i różnicowaniu przeciwciał antyneuronalnych w neurologicznych zespołach paranowotworowych (NZP) możliwe jest:

• oszacowanie ryzyka wystąpienia nowotworu,
• ukierunkowanie diagnostyki choroby nowotworowej.

Przeciwciała onkoneuronalne – jakie badać?

Różnicowanie przeciwciał antyneuronalnych skierowanych przeciwko antygenom powierzchniowym i wewnątrzkomórkowym ma znaczenie w odniesieniu do rokowania oraz wyboru odpowiedniej terapii.

Podział przeciwciał ze względu na lokalizację antygenu:

• Przeciwciała przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym – obecność tego rodzaju przeciwciał zwykle wskazuje na określony typ nowotworu (przeciwciała onkoneuronalne). Poprawa stanu zdrowia lub stabilizacja objawów związana jest głównie z leczeniem nowotworu. Immunoterapia jest zwykle nieskuteczna. Do antygenów wewnątrzkomórkowych zaliczamy: Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1, Zic4, ANNA-3, PCA-2, Tr, GAD.

• Przeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym – obecność tego rodzaju przeciwciał nie zawsze wskazuje na paranowotworową postać choroby. Leczenie jest zwykle skuteczne, możliwe są spontaniczne remisje. Do antygenów powierzchniowych zaliczamy np.: NMDAR, AMPAR, GABABR, AQP4.

Dlaczego warto badać przeciwciała antyneuronalne?

1. Przeciwciała antyneuronalne stanowią istotne kryterium diagnostyczne NZP, autoimmunologicznych zapaleń mózgu i niektórych chorób układu nerwowego o podłożu autoimmunizacyjnym.
2. Wykonywanie badań na obecność przeciwciał antyneuronalnych, przy odpowiednim obrazie klinicznym, umożliwia ustalenie pewnego rozpoznania NZP.
3. Badanie i identyfikacja rodzaju przeciwciał w neurologicznych zespołach paranowotworowych (NZP) ułatwia ukierunkowanie poszukiwania nowotworu.
4. Rokowanie, prawdopodobną odpowiedź na immunoterapię lub inne leczenie można oszacować zależnie od zidentyfikowanego rodzaju przeciwciał.
5. Określenie obecności przeciwciał antyneuronalnych stało się niezbędnym elementem kwalifikacji chorego do leczenia dożylnymi immunoglobulinami.

Piśmiennictwo

1. Graus F., Vogrig A., Muñiz-Castrillo S. et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8:e1014. doi:10.1212/ nxi.0000000000001014; Binks S., Uy C., Honnorat J. et al. Pract Neurol 2022; 22: 19–31. doi:10.1136/practneurol-2021-003073
2. Greenlee J.E., Carlson N.G., Abbatemarco J.R., Herdlevær I., Clardy S.L., Vedeler C.A. Paraneoplastic and Other Autoimmune Encephalitides: Antineuronal Antibodies, T Lymphocytes, and Questions of Pathogenesis. Front Neurol 2022; 12: 744653. doi: 10.3389/fneur.2021.744653
3. Rogoziewicz M., Michalak S. Neurologiczne zespoły paranowotworowe – etiopatogeneza i diagnostyka, Onkol Pol 2011; 14, 1: 26–29
4. Michalak S., Kozubski W. Neurologiczne Zespoły Paranowotworowe, Pol Przegl Neurol 2008; 4(1): 26–31
5. Przeciwciała antyneuronalne a onkoneuronalne, https://www.antyneuronalne.pl/przeciwciala-antyneuronalne-a-onkoneuronalne/
6. M. Miłosz, Przeciwciała onkoneuronalne jako system wczesnego ostrzegania, https://www.euroimmun.pl/przeciwciala-onkoneuronalne-jako-system-wczesnego-ostrzegania-wywiad-z-dr-hab-n-med-iwona-kurkowska-jastrzebska/