NAFLD – Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Spis treści

1. Objawy niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)
2. Rodzaje i konsekwencje niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)
3. Dlaczego dochodzi do stłuszczenie wątroby, a następnie do jej włóknienia?
4. Diagnostyka niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)
5. Leczenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby – NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) jest najczęściej rozpoznawaną przewlekłą chorobą wątroby w krajach rozwiniętych.

Schorzenie to ma charakter postępujący, o różnym nasileniu, od prostego nacieku tłuszczowego (stłuszczenie) poprzez uszkodzenie charakteryzujące się stanem zapalnym, zmianami zwyrodnieniowymi hepatocytów i marskością, co określane jest jako NASH (non-alcoholic steatohepatitis), po jawną marskość wątroby.

Objawy niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)

Często do etapu marskości wątroby choroba przebiega bezobjawowo i nie wpływa na samopoczucie chorego. Najczęściej chorzy skarżą się na zmęczenie i osłabienie i dyskomfort w prawym podbrzuszu. Najczęściej jednak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) wykrywana jest przypadkowo np. kiedy zostanie wykonane badanie USG wątroby albo w badaniu laboratoryjnym oznaczone aktywności enzymów wątrobowych.

Rodzaje i konsekwencje niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)

Pacjenci z prostym stłuszczeniem wątroby są „hepatologicznie” pacjentami bezpiecznymi. Natomiast obecność w wątrobie – obok stłuszczenia – także stanu zapalnego, w przebiegu którego dochodzi do uszkodzenia komórek wątrobowych, może powodować włóknienie wątroby. To stadium określa się mianem niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), które jest etapem pośrednim między stłuszczeniem prostym a zaawansowanymi postaciami choroby.  NASH można rozpoznać histologicznie, na podstawie biopsji wątroby. Na szczęście progresywne warianty dotyczą zdecydowanej mniejszości pacjentów z NAFLD (nie więcej niż 10%).

Proste stłuszczenie zazwyczaj uważa się za chorobę odwracalną, natomiast niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) uznaje się za przyczynę kryptogennej marskości wątroby, ponieważ wraz z rozwojem choroby stłuszczenie i zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów się zmniejszają, rozwija się włóknienie mostkowe, a początkowy charakter włóknienia wokół żyły wrotnej ulega zatarciu.

Marskość związana z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) może ulegać dekompensacji i rozwinąć się w raka wątrobowokomórkowego, a także nawracać po przeszczepie wątroby. Nie ustalono dlaczego, u niektórych chorych następuje rozwój do bardziej zawansowanych form NAFLD, podczas gdy u innych zmiany pozostają stabilne przez wiele lat. 

Procesy decydujące o progresji niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) do marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego nie są dobrze zbadane. Zalicza się do nich narastającą insulinooporność tkanek obwodowych i wątroby, stres oksydacyjny oraz stan zapalny w obrębie tłuszczu trzewnego. Czynnikami modyfikującymi mogą być współwystępujące choroby z kręgu zespołu metabolicznego (głównie cukrzyca, otyłość), czynniki genetyczne i środowiskowe oraz zaburzenia zarówno ilościowe, jak i jakościowe mikrobioty jelitowej. Do równie istotnych czynników ryzyka zalicza się wiek pacjenta >45 lat oraz parametry laboratoryjne: stosunek AST/ALT >0.8, podwyższone stężenie triglicerydów, podwyższone stężenie żelaza, istotnie zwiększone stężenie ferrytyny.

Dlaczego dochodzi do stłuszczenie wątroby, a następnie do jej włóknienia?

Insulinooporność jest cechą charakterystyczną zespołu metabolicznego. Głównym zaburzeniem w metabolizmie węglowodanów jest zmniejszenie wychwytu glukozy przez mięśnie (wzrost stężenia glukozy w surowicy), ale insulinooporność przyczynia się również do zwiększenia wychwytu kwasów tłuszczowych przez wątrobę, co powoduje zahamowanie cyklu Krebsa i stymulację glukoneogenezy, czego efektem jest zwiększone wytwarzanie glukozy w wątrobie. Taki stan hiperglikemii jest wykrywany przez komórki β- trzustki, które zwiększają produkcję insuliny w celu przywrócenia euglikemii. Z czasem organizm traci zdolność do zapewnienia zwiększonej podaży insuliny i rozwija się cukrzyca. Natomiast głównym zaburzeniem metabolizmu lipidów jest oporność na stymulowane przez insulinę hamowanie lipolizy, co prowadzi do zwiększonego wytwarzania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Kwasy tłuszczowe są dostarczane do wątroby, gdzie są ponownie estryfikowane do triglicerydów, dochodzi do ich kumulacji w hepatocytach (stłuszczenie!) oraz nasilonej β- oksydacji w mitochondriach, co z kolei powoduje powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS) (w procesach  tych uczestniczą też inne wątrobowe szlaki oksydacyjne np. cytochrom P-450).

Stres oksydacyjny dla rozwoju stłuszczenia do NASH  ma również niezwykle istotne znaczenie. ROS powoduje hemotaksję komórek zapalnych, które uwalniają cytokiny i chemokiny prozapalne (np. TNF-α) co dodatkowo nasila stan zapalny w wątrobie. ROS i TNF-α bezpośrednio stymulują komórki gwiaździste wątroby do wytworzenia macierzy zewnątrzkomórkowej, co prowadzi do rozwoju włóknienia wątroby. ROS są odpowiedzialne za rozwój zaburzeń mitochondrialnych obserwowanych w NASH( peroksydacja lipidów- oksydacyjne uszkodzenie mitochondrialnego DNA). Niedobór przeciwutleniaczy np. witaminy E przyczynia się do uszkodzeń oksydacyjnych.

Diagnostyka niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)

W rozpoznawaniu zaawansowanego włóknienia wątroby, które właściwie jest jedynym znanym czynnikiem o niekorzystnym rokowaniu, stosuje się dwuetapową diagnostykę włóknienia wątroby w przebiegu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD).

W pierwszym etapie wykorzystywany jest jeden z indeksów laboratoryjnych, np. FIB-4, który oparty jest na czterech parametrach: wieku pacjenta, aktywności  aminotransferaz –  ALT i AST  i liczbie płytek (test jest rekomendowany przez Sekcję Hepatologiczną Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii). FIB-4 dzieli pacjentów ze stłuszczeniem wątroby na trzy grupy, określające prawdopodobieństwo zaawansowanego włóknienia wątroby. Chorzy o wysokim i średnim ryzyku mają wykonywane badanie elastograficzne, oceniające sztywność wątroby (koreluje ona z ilością tkanki łącznej w tym narządzie). Dopiero w przypadku niejednoznacznych wyników badań nieinwazyjnych wykonuje się biopsję wątroby. 

Badacze wykazali, że wykorzystując prosty wskaźnik FIB-4 można prawidłowo wytypować pacjentów do biopsji wątroby i jednocześnie wskazać tych, którzy biopsji mogą uniknąć. Przy zastosowaniu dolnej granicy punktu odcięcia 1,45 – wynik FIB-4 <1,45 ujemna wartość predykcyjna wykluczająca zaawansowane włóknienie wynosiła 90% z czułością 70% (punktacja Ishaka, stadia 4-6, która obejmuje wczesne włóknienie mostkujące do marskości wątroby). Natomiast dla wartości FIB>3,25 dodatnia wartość predykcyjna wynosiła 65% przy swoistości 97% (dla zaawansowanego włóknienia). U pacjentów, u których wykonano badanie FIB-4 po raz pierwszy, co najmniej 70% miało wynik<1,45 lub >3,35 . Zdaniem badaczy ta grupa pacjentów z dokładnością 86% mogłaby potencjalnie uniknąć biopsji wątroby. U osób z wartościami wskaźnika w przedziale 1,45-3,25 określenie stopnia włóknienia wątroby obarczone było większym błędem i wskazane było dodatkowo wykonanie badania elastograficznego. Podsumowując, badania nieinwazyjne pozwalają dokładnie przewidzieć zwłóknienie wątroby i mogą zmniejszyć potrzebę wykonywania biopsji wątroby.

Obecnie nie ma ostrych kryteriów decydujących o konieczności biopsji wątroby w celu rozpoznania NASH, ale istnieją pewne wskazania, które nakazują rozważenie wykonania biopsji i są nimi: otyłość, wieloletnia cukrzyca typu II, podwyższona aktywność AST lub istotnie zwiększone stężenie ferrytyny. Prospektywne badania wskazują jednak, że u 2/3 pacjentów z NASH bez włóknienia choroba wątroby nie postępuje, a nawet dochodzi do regresji zmian histologicznych. Na przebieg choroby mogą mieć wpływ zmiany masy ciała, modyfikacje dietetyczne, leki, czynniki środowiskowe lub ilość spożywanego alkoholu, bo to, że pacjent nie przekracza pewnych norm spożycia alkoholu, nie oznacza udziału mniejszych ilości alkoholu w progresji niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD).

Leczenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)

Pacjenci z nadwagą, otyłością powinni otrzymać odpowiednie zalecenia dotyczące zmian w diecie i zwiększenia aktywności fizycznej. Chorzy ze skrajną otyłością powinni korzystać z pomocy lekarza obesitologa i certyfikowanego dietetyka. U chorych z NAFLD zaleca się wprowadzanie do diety elementów diety śródziemnomorskiej. Ta właśnie dieta z jednoczesnym ograniczeniem węglowodanów okazała się lepsza w aspekcie mobilizacji tłuszczu wątrobowego od diety niskotłuszczowej. Trening fizyczny o intensywności dostosowanej do możliwości chorego powinien zajmować 20–30 minut dziennie przez przynajmniej 5 dni w tygodniu.

Zmniejszenie ilości tłuszczu w wątrobie może zmniejszyć aktywność procesu zapalnego, ale aby doszło do regresji włóknienia, potrzebne jest zmniejszenie masy ciała powyżej 10%. Utrata 5% tłuszczu trzewnego przekłada się na redukcję tłuszczu w wątrobie o około 40%.

Wpływ właściwej diety i zerwanie z siedzącym trybem życia mają podstawowe znaczenie dla osiągnięcia redukcji masy ciała, która powinna być procesem długotrwałym z tygodniową redukcją na poziomie 0,5 kg. Przestrzega się pacjentów przed narzucaniem sobie zbyt dużych restrykcji dietetycznych, a zwłaszcza przed głodzeniem, które – poza problemami wynikającymi z niedoborów witaminowych – jest niebezpieczne dla wątroby. Zbyt szybki spadek masy zwiększa stłuszczenie wątroby, a w skrajnych przypadkach może nawet prowadzić do jej niewydolności.

Dotychczas najczęstszą przyczyną marskości wątroby była infekcja HCV. Ale obecnie, dzięki dostępowi do skutecznych leków oraz programom przesiewowym, zdekompensowana marskość wątroby o etiologii wirusowej jest coraz rzadszym zjawiskiem, jej miejsce natomiast zajmuje marskość na podłożu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Stłuszczenie metaboliczne jest nie tylko najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby, ale staje się też najczęstszą przyczyną transplantacji wątroby.

Piśmiennictwo

1. MG Scott, AM Gronowski, CHS Eby: Tietz Medycyna laboratoryjna w praktyce- przypadki kliniczne,  Medpharm Polska, Wrocław 2016.
2. A Brzozowska, M Olszanecka-Glinianowicz: Pacjent z NAFLD- rola dietetyka oraz jego współpraca z lekarzem, Medycyna po dyplomie wrzesień 2020.
3. Prof.M.Hartleb: Co to jest niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby?-wywiad, Medycyna praktyczna.
4. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, Sola R, Correa MC, Montaner J, S Sulkowski M, Torriani FJ, Dieterich DT, Thomas DL, Messinger D, Nelson M; APRICOT Clinical Investigators. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology. 2006 Jun.