Spis treści
- W jaki sposób przeciwciała antyfosfolipidowe zwiększają ryzyko zakrzepicy i niepowodzeń położniczych?
- Mechanizmy działania przeciwciał antyfosfolipidowych
- Objawy zespołu antyfosfolipidowego (APS)
- Kryteria rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego (APS)
- Czynniki ryzyka rozwoju zespołu antyfosfolipidowego (APS)
- Przeciwciała antyfosfolipidowe przydatne w diagnostyce zespołu antyfosfolipidowego (APS), a nie należące do kryteriów rozpoznania (klasyfikacji)
Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) to niezapalna, układowa choroba tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym. Jest najczęściej występującą, nabytą trombofilią (nadkrzepliwością) i powoduje: zakrzepicę żylną i tętniczą o różnej lokalizacji (która występuje u 59% chorych w naczyniach żylnych, u 28% w naczyniach tętniczych, u 13% chorych zarówno w naczyniach żylnych, jak i tętniczych), małopłytkowość wtórną, przyczynia się do niepowodzeń położniczych, porodów przedwczesnych u pacjentek z preeklampsją (w stanach przedrzucawkowych).
W zespole antyfosfolipidowym produkowane są autoprzeciwciała (antiphospholipid autoantibodies – APL) przeciw ujemnie naładowanym fosfolipidom błon komórkowych, co prowadzi do zaburzeń hemostazy o charakterze prozakrzepowym. Są to głównie przeciwciała przeciw kardiolipinowe (aCL), przeciw β-2 glikoproteinie – I (β-2GP I ) oraz LA – antykoagulant tocznia. Przeciwciała te charakteryzują się wystarczająco wysoką czułością i swoistością, dlatego mają charakter diagnostyczny.
W jaki sposób przeciwciała antyfosfolipidowe zwiększają ryzyko zakrzepicy i niepowodzeń położniczych?
Mechanizmy indukujące zmiany zakrzepowe w naczyniach obejmują aktywację płytek krwi i komórek śródbłonka przez wiązanie się przeciwciał antyfosfolipidowych z fosfolipidami błony komórkowej oraz białkami osocza, tworzącymi kompleksy z fosfolipidami głównie β2-glikoproteiną I oraz białkami biorącymi udział w procesie krzepnięcia protrombiną, aneksyną 5 i białkiem C, białkiem S, kininogenami, czynnikami układu krzepnięcia (VII, XI, XII), składowymi układu dopełniacza (C4, czynnik H).
Proces patologiczny zaczyna się od aktywacji płytek krwi, komórek śródbłonka lub komórek trofoblastu. Dochodzi wtedy do przemieszczenia ujemnie naładowanego fosfolipidu fosfatydyloseryny z wnętrza komórki na jej powierzchnię, która w warunkach fizjologicznych jest elektrycznie obojętna. Z fosfatydyloseryną wiąże się krążąca w surowicy β2-glikoproteina I. Z kompleksem β2-GPI-fosfatydyloseryna wiążą się następnie przeciwciała antyfosfolipidowe i następuje aktywacja dopełniacza drogą klasyczną, co z kolei indukuje ekspresję molekuł adhezyjnych, czynnika tkankowego, oraz aktywuje monocyty, granulocyty i płytki krwi. W konsekwencji uwalniane są mediatory zapalenia ( TNFα, VEGR-1) i zwiększa się ryzyko zakrzepicy. W tym czasie mogą również wystąpić zmiany zaburzające procesy prawidłowego rozwoju łożyska.
Mechanizmy działania przeciwciał antyfosfolipidowych
1. Hamowanie funkcji naturalnych inhibitorów krzepnięcia:
- hamowanie aktywności przeciwzakrzepowej β2- GPI
- hamowanie aktywacji białka C
- hamowanie funkcji aktywowanego białka C
- hamowanie aktywności antytrombiny
- przemieszczenie aneksyny V
2. Modyfikacja czynności komórek:
a) Śródbłonka
- indukcja ekspresji czynnika tkankowego
- indukcja ekspresji cząsteczek adhezyjnych
- obniżenie produkcji prostacykliny
- pobudzenie produkcji tromboksanu płytkowego
b) Monocytów:
- indukcja ekspresji czynnika tkankowego
c) Płytek krwi
- wzrost aktywacji lub agregacji
Objawy zespołu antyfosfolipidowego (APS)
Do najczęstszych objawów zespołu antyfosfolipidowego należą objawy neurologiczne. Obserwowane są zarówno objawy ze strony ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego. Są to: udar mózgu oraz przemijające niedokrwienie (transient ischaemic attack – TIA), padaczka, pląsawica, bóle głowy, poprzeczne zapalenie rdzenia oraz obwodowa polineuropatia.
W przebiegu zespołu antyfosfolipidowego (APS) mogą się pojawiać także zaburzenia psychiczne. Ich etiologia nie jest jasna. Przyjmuje się, że mogą one być wtórne do niedokrwienia tkanki mózgowej w procesie zakrzepowym towarzyszącym tworzeniu APL i/lub są następstwem bezpośredniej interakcji obecnych w krążeniu przeciwciał antyfosfolipidowych z tkanką nerwową. Najczęściej obserwuje się zaburzenia funkcji poznawczych charakteryzujące się pogorszeniem uwagi, koncentracji, zaburzenia depresyjne, oraz zespoły demencyjne.
ASP jest również poważnym problemem perinatologicznym, który wiąże się z nawracającymi stratami ciąż, wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrostu płodu, stanem przedrzucawkowym i ablacją łożyska.
Kryteria rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego (APS)
Kryteria laboratoryjne:
- Antykoagulant tocznia LA obecny w osoczu i wykryty >= 2 krotnie w odstępach 12 tygodni metodami ustalonymi przez MTZH.
- Obecność przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG (GLP) i/lub IgM (MPL) w surowicy lub osoczu w średnim, lub dużym stężeniu (>40 GPL lub MPL albo > 99 percentyla) stwierdzona minimum dwukrotnie w odstępie 12 tygodni, pomiar z użyciem standaryzowanego testu ELISA.
- Obecność przeciwciał przeciw β-2- glikoproteinie I w klasie IgG i/lub IgM w surowicy lub osoczu w stężeniu > 99 percentyla, stwierdzona minimum dwukrotnie w odstępie 12 tygodni, pomiar z użyciem standaryzowanego testu ELISA.
Międzynarodowy zespół ekspertów zaleca wprowadzenie podziału chorych na zespół antyfosfolipidowy (APS) zależnego od kryteriów laboratoryjnych:
- Grupa I: obecne> niż jedno kryterium laboratoryjne (dowolna kombinacja)
- Grupa IIa: obecny tylko LA
- Grupa IIb: obecne tylko aCL
- Grupa IIc: obecne tylko aβ2-GPI
Dwukrotne oznaczenie aPL jest związane z obecnością tych przeciwciał również w przebiegu infekcji bakteryjnych (kiła, borelioza, trąd, gruźlica, zakażenia gronkowcem, paciorkowcem, Helicobacter pylori, Klibsiella, Mycoplasma pneumonie), wirusowych (ospa, różyczka, zakażeniach HIV, CMV, HBV i HCV), grzybiczych lub pasożytniczych (malaria, toksoplazmoza). Przeciwciała te najczęściej nie dają objawów klinicznych i zanikają po kilku tygodniach.
Przeciwciała antyfosfolipidowe można również zaobserwować w chorobach neurologicznych (stwardnienie rozsiane, padaczka, pląsawica) oraz w schyłkowej niewydolności nerek. Mogą być również indukowane przez leki np. chloropromazynę, prokainamid, hydralazynę, chininę, chinidynę, streptomycynę oraz doustne leki antykoncepcyjne.
Czynniki ryzyka rozwoju zespołu antyfosfolipidowego (APS)
- palenie papierosów
- okres okołooperacyjny i przedłużające się unieruchomienie
- ciąża i połóg
- doustna antykoncepcja hormonalna
- hormonalna terapia zastępcza
- choroby nowotworowe
- zespół nerczycowy
- podeszły wiek
- nadciśnienie tętnicze
- hiperlipidemia
- infekcje
- obecność aPL z towarzyszącym polimorfizmem czynnika V Leiden
- wrodzone niedobory czynników krzepnięcia
- hiperhomocysteinemia
Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą utrzymywać się w wysokim mianie latami, nie dając żadnych objawów, do ujawnienia się ich działania prozakrzepowego potrzebny jest dodatkowy czynnik sprawczy np. uszkodzenie naczyń, aktywacja śródbłonka lub występowanie czynników ryzyka wyżej wymienionych.
Przeciwciała antyfosfolipidowe przydatne w diagnostyce zespołu antyfosfolipidowego (APS), a nie należące do kryteriów rozpoznania (klasyfikacji)
Należy tutaj wymienić przede wszystkim przeciwciała przeciw fosfatydyloserynie, fosfatydyloetanoloaminie, protrombinie i kompleksowi fosfatydyloseryna/protrombina.
U niektórych chorych nie stwierdza się też obecności przeciwciał aCL i aβ2-GPI w klasach IgG i IgM, ale mogą być one obecne w klasie IgA.
W przypadkach, gdy charakterystycznym objawom zespołu antyfosfolipidowego (APS) nie towarzyszy obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, należy wykluczyć przede wszystkim laboratoryjne przyczyny wyników ujemnych, ocenić inne, nieujęte w kryteriach aPL (jeśli wyniki są dodatnie, rozpoznać zespół antyfosfolipidowy), gdy wyniki są ujemne, można rozpoznać zespół antyfosfolipidowy (APS) seronegatywny SN-APS, albo rozważyć inne możliwe tło zakrzepicy.
Zespół antyfosfolipidowy może być samoistny – pierwotny (primary APS – PAPS) lub towarzyszyć innym chorobom – wtórny zespół antyfosfolipidowy (secondary APS- SAPS). Najczęściej są to układowe choroby tkanki łącznej, głównie toczeń rumieniowaty układowy (SLE – systemic lupus erythematosus), ale również nowotwory i zakażenia. Opisano również wyraźną predyspozycję rodzinną do występowania choroby. Częstość występowania zespołu jest istotnie wyższa wśród chorych z: SLE- ok.30%, zakrzepicą żylną – 30%, udarem mózgu <50 roku życia – 25%, nawracającymi niepowodzeniami położniczymi – 10%. Kobiety chorują częściej niż mężczyźni (3,5: 1).
Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą występować w niskim mianie u osób zdrowych (uczestniczą w eliminacji oksydowanych lipidów). Występują u 1-5% populacji ogólnej, a częstość ich występowania rośnie z wiekiem. Przeciwciała antykardiolipinowe wykazuje się w 2-5% u osób w średnim wieku i nawet do 50% u osób powyżej 70 lat, natomiast LA stwierdza się tylko u 1% osób zdrowych.
Piśmiennictwo
- M. Puszczewicz red.: Wielka Interna Reumatologia, Medical Tribune, Warszawa 2020.
- K. Fiszer, M. Brzosko: Diagnostyka laboratoryjna chorób reumatycznych, Wyd. PUM. Szczecin 2015.
- M. Majdan , A. Majdan: Układowe choroby tkanki łącznej przebiegające z zaburzeniami psychicznymi. Psychiatria po Dyplomie 2014; 11: 20-24.
- A. Marszałek: Zespół antyfosfolipidowy – współczesne kryteria rozpoznawania, Diagn Lab 2015; 51: 63-66.
- B. Grygiel-Górniak, N. Limphaibool, M. Puszczewicz : Cytokine secretion and the risk of depression development in patients with connective tissue diseases. Psychiatr Clin Neurosci 2019; 73: 302-316.
- A. Lorenc, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews i wsp.: A case of antiphospholipid syndrome in course of pregnancy and puerperium with lupus-like disease suspicion. Ginekol Pol 2011; 82: 297-303.
