Zapalenie stawu stanowi najważniejszy kliniczny objaw układowych chorób tkanki łącznej i polega na współwystępowaniu przede wszystkim bólu o charakterze zapalnym oraz obrzęku stawu. Ból najsilniejszy jest rano albo po okresie dłuższego unieruchomienia. Zawsze towarzyszy mu uczucie sztywności w zajętym stawie, które może trwać nawet do kilku godzin i które koreluje z aktywnością zapalenia. Sam obrzęk stawu związany jest z przerostem błony maziowej oraz wysiękiem w stawie, które stwierdza się w badaniach obrazowych (szczególnie w USG), ale można to zauważyć również w badaniach palpacyjnych. Zapalenia stawów różnią się symetrią i liczbą zajętych stawów oraz współwystępowaniem objawów ogólnych i narządowych.
Choroba może rozwijać się w różnym tempie, ale jej najwcześniejszy okres jest szczególnie ważny. Dlatego pierwszy rok występowania objawów został wyodrębniony i jest określany terminem wczesnego zapalenia stawów (WZS). Przyjęta granica 12 miesięcy rozwoju choroby związane jest z faktem, że w przypadku agresywnego przebiegu choroby, już po ok. 2 latach u blisko 70% pacjentów dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia stawów, ponieważ rozwijają się nadżerki w stawach.
W okresie wczesnego zapalenia stawów (WZS) najważniejszym zadaniem reumatologa jest:
- Określenie typu zapalenia stawów (znaczenie dla dalszego postępowania terapeutycznego).
U pacjentów z wczesnym zapaleniem stawów (WZS), którzy spełniają kryteria klasyfikacji reumatoidalnego zapalenia stawów – RZS (zmiany stawowe, badania immunologiczne: RF IgM, aCCP, parametry zapalne OB, CRP, czas trwania objawów) rozpoznanie wczesnego RZS, a w przypadku braku możliwości postawienia diagnozy – wczesnego niezróżnicowanego zapalenia stawów. W praktyce wyodrębnia się ponadto pierwsze 12 tygodni, czyli tzw. bardzo wczesne zapalenie stawów (very early arthritis), co związane jest z wyjątkową i odmienną od dalszego przebiegu choroby etiopatogenezą zmian zapalnych w tym okresie.
- Wyodrębnienie pacjentów zagrożonych najszybszym postępem choroby (progresja zmian radiologicznych) i tym samym niekorzystnym rokowaniem.
- Wdrożenie skutecznego leczenia, którego celem będzie spowolnienie postępów choroby.
Rozpoczęcie skutecznego leczenia immunosupresyjnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby w okresie pierwszych 3 miesięcy, czyli tzw. oknie terapeutycznym stanowi obecnie najskuteczniejsze podejście do terapii wczesnego zapalenia stawów (WZS), umożliwiając:
- szybsze uzyskanie stabilnej remisji klinicznej,
- utrzymanie długotrwałej remisji,
- spowolnienie postępu zmian destrukcyjnych w stawach,
- redukcję ryzyka narządowych powikłań choroby,
- skuteczną prewencję niepełnosprawności oraz absencji zawodowej.
Badania dowodzą, że wystąpienie przewlekłego zapalenia stawów poprzedzone jest wieloletnim okresem, w którym u osób posiadających predyspozycje genetycznie, pod wpływem szkodliwych czynników środowiskowych dochodzi do rozwoju subklinicznej humoralnej odpowiedzi autoimmunologicznej. Krążące, prozapalne cytokiny, przede wszystkim IL-1 i IL-6, IL-12, czynnik martwicy nowotworów – TNF, interferon-γ, chemokiny- np. białko chemotaktyczne monocytów-1, białko zapalne makrofagów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów, powszechne markery stanu zapalnego takie jak CRP zwiększają się stopniowo w przedklinicznych stadiach reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), równolegle lub nawet poprzedzając pojawienie się patogennych autoprzeciwciał. Zmiany takie odzwierciedlają prawdziwą, ogólnoustrojową naturę mechanizmów zapalnych, które doprowadzają do jawnej choroby klinicznej.
W błonie maziowej zwiększa się również ilość limfocytów i makrofagów produkujących prozapalne cytokiny, przede wszystkim IL-1 i IL-6, czynnika martwicy nowotworów-TNF. Nie dochodzi wtedy jeszcze do rozwoju zapalenia stawów, ale w surowicy pojawiają się markery rozwoju przewlekłej i nieodwracalnej reakcji zapalnej (czynnik reumatoidalny – RF (RF IgM), przeciwciała przeciwcytrulinowe – aCCP) oraz CRP i kalprotektyna krążąca.
Do czynników predysponujących do rozwoju przewlekłego zapalenia stawów zalicza się:
- palenie tytoniu,
- infekcje wirusowe (np. EBV, CMV),
- choroby przyzębia (obecność Porphyromonas gingivalis),
- dysbiozę mikrobiomu jelitowego (obecność Prevotella spp.)
- nadmierne spożycie czerwonego mięsa,
- otyłość.
Następny etap to już pojawienie się dolegliwości bólowych, początkowo bez towarzyszącego obrzęku stawu. Stan ten nie spełnia zatem kryteriów rozpoznania wczesnego zapalenia stawów (WZS), ale stanowi pierwszy sygnał, że u pacjenta może rozwinąć się przewlekłe (autoimmunizacyjne) zapalenie stawów. Określony został zespół cech klinicznych (wywiad, badanie przedmiotowe), który istotnie zwiększa prawdopodobieństwo przejścia bólu stawu (arthralgia) w pełnoobjawowe wczesne zapalenie stawów (WZS), należą do nich następujące kryteria:
- pojawienie się nowych bólów stawów (bez obrzęku) w ciągu ostatnich 12 miesięcy,
- zajęcie stawów śródręczno-paliczkowych,
- uczucie sztywności porannej trwające powyżej 60 minut,
- objawy najsilniej wyrażone w godzinach porannych,
- RZS u krewnych pierwszego stopnia,
- trudność w zaciśnięciu palców w pięść,
- pozytywny wynik testu ściskania – ból przy ucisku ręki pacjenta na wysokości stawów śródręczno-paliczkowych.
Spełnienie przynajmniej 4 kryteriów pozwala na rozpoznanie podejrzanego klinicznie bólu stawowego – CSA, clinically suspect arthralgia z czułością – 70%, swoistością – 93%.
U każdego pacjenta spełniającego kryteria CSA należy oznaczyć w surowicy przeciwciała przeciwcytrulinowe (aCCP) oraz czynnik reumatoidalny RF w klasie IgM a w przypadku ich obecności – skierować chorego na konsultację reumatologiczną. CSA poprzedza zwykle rozwój RZS – najczęstszej układowej choroby tkanki łącznej (0,5–1% populacji krajów europejskich), w której przebiegu dochodzi do symetrycznego zapalenia małych stawów rąk i stóp.
W przypadku pacjenta zgłaszającego się z objawami wczesnego zapalenia stawów (WZS) należy zawsze wykluczyć inne (niereumatyczne) choroby, które mogą przebiegać z zapaleniem stawów.
- reaktywne zapalenia stawów:
w przebiegu wirusowym (różyczka, mononukleoza zakaźna, wirusowe zapalenia wątroby, HIV) lub bakteryjnym (Salmonella, Yersinia, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi, rzeżączka),
- sarkoidozę,
- hemochromatozę oraz zespoły paranowotworowe,
- septyczne zapalenie stawu (bezpośrednie zakażenie stawu przez bakterie, najczęściej Staphylococcus aureus) – rzadkie, ale ciężkie.
Najczęściej obserwowanym scenariuszem klinicznym jest przejście wczesnego zapalenia stawów (WZS) w reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Ewolucja wczesnego zapalenia stawów (WZS) w przewlekłe nadżerkowe zapalenie stawów ściśle związana jest z określonymi klinicznymi cechami choroby (tzw. czynniki złej prognozy):
- płcią żeńską,
- utrzymywaniem się choroby powyżej 12 tygodni,
- dużą liczbą stawów bolesnych i obrzękniętych,
- zajęciem stawów rąk,
- paleniem papierosów,
- wysokimi wartościami OB i/lub CRP,
- obecnością czynnika reumatoidalnego i/lub przeciwciał aCCP,
- stwierdzeniem wczesnych nadżerek w badaniu radiologicznym.
U części pacjentów już na początku choroby możliwe jest rozpoznanie RZS. Szczególnie pomocne w tym zakresie są kryteria klasyfikacyjne, przyjęte wspólnie przez Europejską Ligę Towarzystw Reumatologicznych (EULAR) i Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne (ACR).
Kryteria klasyfikacyjne RZS
Należy podkreślić dużą przydatność oznaczania przeciwciał aCCP, jest to marker przewlekłego i aktywnego zapalenia stawów, ale posiada też wysoką wartość predykcyjną w zakresie postępu zmian radiologicznych.
Ciekawe wyniki odnotowano w przypadku innych przeciwciał związanych z RZS. U pacjentów z bólem stawów i ujemnym wynikiem aCCP, pojawienie się przeciwciała przeciwko karbamylowanym białkom – anty-CarP, wyprzeda i pozwala przewidzieć przyszły rozwój zapalenia stawów. Przeciwciała przeciwko karbamylowanym białkom (proteinom), anty CarP (anti-carbamylated proteins antibodies) obecne są nawet u 45% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Ich obecność koreluje z obecnością nadżerek kostnych oraz progresją zmian radiologicznych. Prawdopodobny patomechanizm tworzenia nadżerek związany jest między innymi, analogicznie jak w przypadku przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom aCCP, z aktywacją osteoklastów. Częstość występowania anty-CarP i RF była podobna w przypadku chorych zarówno z artralgią, jak i zapaleniem stawów, natomiast przeciwciała anty-CCP obecne były niemal wyłącznie u chorych z zapaleniem stawów (15,2% (arthritis) vs 2,1% (artralgia)). Jak wskazują wyniki badań, również w przypadku chorych na toczeń rumieniowaty układowy istnieje istotna korelacja między obecnością przeciwciał anty-CarP, a zapaleniem stawów z tworzeniem nadżerek.
Należy również podkreślić znaczenie stosunkowo nowego markera – kalprotektyny krążącej.
Podwyższone poziomy kalprotektyny krążącej w osoczu stwierdzono między innymi w reumatoidalnym zapalenie stawów (RZS) – biomarker aktywności i ciężkości przebiegu RZS oraz młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (MIZS). W przebiegu RZS, w błonie maziowej oraz płynie stawowym jest to białko o najwyższym wzroście ekspresji. Udowodniono, że kalprotektyna indukuje produkcję TNF-α i interleukin IL-6, IL-1 β , IL-8 w monocytach odgrywając ważną rolę w wywoływaniu i utrzymaniu stanu zapalnego. Wykazano również, że kalprotektyna w osoczu/surowicy koreluje z aktywnością choroby i laboratoryjnymi zmiennymi zapalenia, takimi jak białko C-reaktywne (CRP) i szybkość sedymentacji erytrocytów (OB).
W porównaniu do CRP posiada wyższą wartość predykcyjną dla zapalenia błony maziowej oraz uszkodzenia stawów. Umożliwia identyfikację stanu zapalnego w chwili, gdy CRP pozostaje „nieme”. Poziom kalprotektyny krążącej jest skorelowany z wynikami aktywności choroby w USG oraz wykrywanym podczas USG zapaleniem błony maziowej. Umożliwia monitorowanie zapalenia błony maziowej stwierdzonego w USG. Kalprotektyna krążąca pozwala na odróżnienie aktywność choroby w postaci subklinicznej od remisji definiowanej w badaniu USG u pacjentów z RZS w remisji klinicznej. Jest to tzw. marker „niemego” zapalenia (rośnie, gdy inne markery zapalenia są jeszcze nieaktywne).
Piśmiennictwo
- Kwiatkowska B.: Wstępna diagnostyka i leczenie wczesnego zapalenia stawów przez lekarzy rodzinnych. Terapia 2021, 11(406): 62–69
- Romao V.C., Fonseca J.E.: Disease mechanisms in preclinical rheumatoid arthritis: A narrative review. Front Med (Lausanne) 2022 Aug 19, 9.
- Rupiński R, Rell-Bakalarska M: Leczenie chorych z wczesnym zapaleniem stawów, Medycyna bólu, Terapia 2023/6.
- Inciarte-Mundo J, et al.: Calprotectin more accurately discriminates the disease status of rheumatoid arthritis patients receiving tacilizumab than acute phase reactants, Rheumatology(Oxford) 2015Dec:54(12)2239-43.
- Nordal H., et al.: Calprotectin (S100A8/A9) should preferably be measured in EDTA-plasma; results from a longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis, Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, vo.78, 2018-Issue1-2
- Inciarte-Mundo J, Frade-Sosa B, Sanmartí R. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2022 Nov 3;13:1001025.
